Bernardino degli Albizeschi nacque a Massa Marittima, vicino Siena, l'otto settembre 1380.  Era figlio del governatore di Massa, ma i suoi genitori morirono nel 1386 ed egli fu cresciuto con grande cura dalla zia Bartolomea, una donna molto religiosa. Nel 1397, dopo un corso di legge civile e canonica, egli entrò nella Confraternita della Madonna, a pochi passi dal grande ospedale di Santa Maria della Scala. Quando la peste colpì Siena nel 1400, Bernardino si offrì di occuparsi dell'ospedale, riunendo intorno a se altri dodici giovani che volevano rischiare la propria vita per condividere il suo compito. 

Per quattro mesi essi lavoroarono instancabilmente, molti di loro morirono e Bernardino non si riprese mai completamente. Dopo la peste, egli si prese cura della zia cieca e ormai costretta a letto e, dopo la sua morte, pregò e digiunò per conoscere il Volere Divino riguardo al suo futuro.  Mentre pregava di fronte al Crocifisso, venne impressionato e rimproverato, come San Francesco, dalla sofferenza di Nostro Signore.  Distribuì il suo patrimonio in beneficenza ed indossò il saio dei Frati Minori a San Francesco di Siena, l'otto settembre 1402.
Nel 1403  dopo la professione, Bernardino si ritirò nel monastero francescano di stretta osservanza a Colombaio, fuori città.   Fu ordinato l'otto settembre 1404 e, nei successivi 12 anni, predicò occasionalmente, preferendo vivere in solitudine.

 L'otto settembre 1417, andò a milano e predicò il suo primo sermone come missionario. Nonostante fosse un forestiero, la sua eloquenza e i meravigliosi sermoni attrassero subito grandi folle.  Viaggiò a piedi per tutta l'Italia e predicò in ogni città ed in ogni villaggio in cui entrò. Tutti si contendevano l'onore di ascoltarlo, ed egli era spesso obbligato a predicare nei mercati, a causa delle enormi folle che richiamava. Egli rimproverava il vizio e poi mostrava una targa su cui c'erano scritte le iniziali di Cristo "IHS": la gente si entusiasmava così tanto da scrivere queste lettere anche sulle case. A Bologna, Bernardino indusse un fabbricante di carte da gioco, che era stato rovinato dai suoi sermoni contro il gioco d'azzardo, a guadagnarsi da vivere producendo questi cartelli, e costui realizzò una piccola fortuna.

La sua parola d'ordine, come quella di S.Francesco, era "Pace", quindi persuase molte città a togliere dai muri delle chiese e dei palazzi gli stemmi delle loro fazioni in guerra, ed a sostituirle con con le iniziali "IHS".  Esercitò positivamente la sua eloquenza nel riconciliare Guelfi e Ghibellini e, a Crema, agli esiliati politici fu permesso di rientrare e vennero perfino restituiti i loro beni confiscati.  L'usura era uno degli argomenti principali dei suoi attacchi ed egli preparò la strada per l'istituzione di società benefiche di prestito, conosciute come Monti di Pietà.  Bernardino scrisse un libro dedicato all'economia, evidenziando che il commercio, al pari di tutte le altre professioni, poteva essere praticato nel rispetto della legge oppure illegalmente.  E' intitolato "Sui Contratti e sull'Usura", e si occupa della proprietà privata, dell'etica del commercio, della determinazione del valore e del prezzo, e del problema dell'usura.

Bernardino fu accusato di eresia, i cartelli che aveva usato per promuovere la devozione per il Santo Nome furono usate come base per abili attacchi contro di lui, e questa controversia durò otto anni. I suoi detrattori lo accusavano di incoraggiare le superstizioni, egli fu incriminato per aver introdotto una pratica religiosa, nuova e profana, che esponeva la gente al pericolo dell'idolatria. Essi affermarono che egli portava su di sè un pezzo di carta su cui era scritto il nome di Gesù e che, quando veniva mostrato ai peccatori, emetteva raggi di luce.  Nel 1427, egli fu citato dinanzi a Papa Martino V, che gli riservò una fredda accoglienza e gli vietò di predicare ed usare i suoi cartelli finchè la sua condotta non fosse stata esaminata.

Il processo ebbe luogo a San Pietro alla presenza del Papa l'otto giugno 1427, e S.Bernardino fu difeso da S.Giovanni da Capestrano, grande giurista e governatore di Perugia, che era entrato nell'Ordine francescano all'età di 30 anni, ed è il santo patrono dei cappellani militari (Ricorrenza: 23 ottobre).  Bernardino fu prosciolto dalle accuse dopo un attento esame della sua dottrina e della sua condotta. Il Papa lo pregò di predicare a Roma ed approvò la sua elezione a Vescovo di Siena, ma egli declinò tale onore.  Gli fu offerto il vescovato anche a Ferrara nel 1431 e ad Urbino nel 1435,  ma egli rifiutò sempre, poichè avrebbe dovuto rinunciare alla sua vocazione primaria, quella del missionario, e disse scherzosamente che tutta l'Italia era la sua diocesi.  Dopo l'ascesa di Papa Eugenio IV, i calunniatori di Bernardino rinnovarono le loro accuse contro di lui, ma il Papa li ridusse al silenzio mediante una Bolla, il 7 gennaio 1432.

Nel 1430, l'"Apostolo del Santo Nome" divenne "Vicario Generale" dei Frati della Stretta Osservanza.  Egli riformò la Regola e coinvolse i frati come predicatori e maestri, insistendo sull'istruzione in teologia e diritto canonico come parte integrante del normale curriculum.  Molti conventi passarono facilmente dalla Regola Conventuale a quella Osservante, ed il numero dei frati crebbe da 300 a oltre 4,000.
Bernardino scrisse dei trattati sulla Beata Vergine ed opere teologiche in Latino ed Italiano, esaminando i principali aspetti dottrinali e morali della Cristianità.

Egli fu il più grande missionario del 15° secolo ed è spesso chiamato"l'Apostolo d'Italia".  Nel 1956, fu nominato patrono della pubblicità e degli inserzionisti  da Papa Pio XII  per la sua abilità nel rendere chiara  la fede cattolica ai suoi ascoltatori mediante l'uso del linguaggio più semplice e popolare.
I suoi sermoni duravano tre o quattro ore ed erano pieni di esempi, aneddoti e digressioni.  Egli si adattava ai dialetti ed ai gerghi locali, e spesso ricorreva alla mimica ed agli scherzi. Nel 1427, un tale Benedetto da Siena prese nota, parola per parola, di quarantacinque sermoni quaresimali in vernacolo. Il manoscritto originale andò perduto, ma ne esistono ancora molte antiche copie, che sono state stampate con il titolo:"Le Prediche Volgari di Siena".