Conosciuto anche come Giacomo Gangale o Giacomo delle Marche, questo futuro francescano era semplicemente un ragazzino qualunque.  Nacque nel 1393 in una famiglia povera che viveva a Monteprandone, nelle Marche.  I suoi genitori erano Antonio Gangale e Antonia Rossi, ed il suo nome di battesimo era Domenico, che viene da "Dominus" e significa "colui che appartiene al Signore". 

Suo padre morì prematuramente e Domenico comniciò i suoi studi ad Offida sotto la guida di un suo zio prete che, in seguito, lo mandò a scuola ad Ascoli Piceno.  All'Università di Perugia si laureò in Diritto Civile.  Lavorò a Firenze come notaio ed a Bibbiena come giudice nei processi di la stregoneria.

Il 26 luglio 1416, Domenico entrò nell'Ordine dei Frati Minori nella cappella della Porziuncola, del convento di S.Maria degli Angeli, Assisi.  Prese un nuovo nome, Giacomo,  così come un nuovo abito, che fu confezionato per lui da S.Bernardino da Siena.   Secondo l'usanza francescana, aggiunse il nome della sua provincia di provenienza: Giacomo della Marca.

Dopo il noviziato all'Eremo delle Carceri, vicino Assisi, Giacomo studiò per il sacerdozio a Fiesole, nei pressi di Firenze, avendo come insegnante S.Bernardino da Siena.  Divenne prete a 29 anni e si rivelò un predicatore zelante e gradito al pubblico. 

E' difficile ricostruire tutti i suoi viaggi missionari, inclusi quelli intrapresi con S.Giovanni da Capestrano, grande giurista e governatore di Perugia, che era entrato nell'Ordine francescano all'età di 30 anni, ed è il santo patrono dei cappellani militari (Ricorrenza: 23 ottobre).  

Giacomo delle Marche predicò in molte città della Toscana, delle Marche, dell'Umbria, e viaggiò attraverso l'Europa Centrale e Settentrionale: Germania, Austria, Svezia, Danimarca, Boemia, Polonia, Ungheria e Bosnia.  Nel 1426, con S.Giovanni da Capestrano, fu nominato inquisitore contro la setta eretica "Fraticelli", da Papa San Martino V.

Per mezzo secolo, Giacomo si dedicò alle sue opere spirituali, davvero straordinarie per la quantità di miracoli e di conversioni che riuscì ad operare.  

Si autoimpose severe penitenze, concedendosi di dormire solo 3 ore per notte, indossando un'abito logoro ed osservando sempre il digiuno.

Verso la fine della sua vita, Papa Sisto IV gli proibì di digiunare, perchè la sua salute "era di interesse pubblico ".

Predicò la fede e la penitenza, predicò contro l'usura, attrasse folle immense, convertì eretici e fondò numerosi monasteri.  Lo Spirito Santo lo ispirava a parlare con tanta forza ed incredibile successo.  Durante il turbolento 15mo secolo, la pace era scomparsa quasi dappertutto, ma Giacomo lavorò instancabilmente come messaggero di pace.  Egli apparteneva ai Frati Minori Osservanti, ma riuscì a riconciliare i due rami opposti dei Francescani: i Conventuali e gli Osservanti.

Portò la pace fra i cattolici ed ogni tipo di eretici.    Riconciliò nazioni in guerra, città rivali, Guelfi e Ghibellini e, soprattutto, riconciliò gli uomini con Dio.   Oltre a predicare contro l'usura, Giacomo cercò di aiutare i bisognosi, raccogliendo offerte e fondando molti Monti di Pietà (Montes Pietatis).

Nel 1431, riuscì a promuovere l'unione fra gli Ussiti e la Chiesa e, nel 1432, il Ministro Generale dell'Ordine Francescano lo mandò in Bosnia come "commissario visitatore" per controllare la disciplina dei frati.

Nel 1433, Giacomo prese parte al Capitolo Generale dell'Ordine a Bologna, dove fu nominato "predicatore ufficiale" da Papa Eugenio IV.  Nel 1436, viaggiò attraverso la Boemia, l'Ungheria e l'Austria, fondando numerosi monasteri.

Nel 1437, predicò per promuovere la crociata dell'Imperatore Sigismondo contro i Turchi.  Nel 1438, al Consiglio di Ferrara-Firenze, Giacomo contribuì a riunire le Chiese dell'Ovest e dell'Est, e poi tornò in Ungheria.   In seguito,  riappacificò quest'ultimo paese con la Boemia: grazie a ciò, l'Imperatore Sigismondo potè entrare a Praga come Imperatore di Boemia.

Nel 1440, Giacomo predicò  in numerose città dell'Italia Centrale e Settentrionale, incluse Osimo e Loreto nelle Marche:  secondo la tradizione religiosa, mai confermata dalla storia, la casa natale di Cristo fu trasportata a Loreto dagli angeli.  Durante la Quaresima dello stesso anno, Giacomo predicò a Padova.

Nel 1444,  avvenne un raro evento: egli riposò per tre giorni...   Si fermò in un piccolo monastero sulle rive del lago Trasimeno, dove fu raggiunto da S.Giovanni da Capestrano e da S.Bernardino da Siena, che morì il mese seguente.  

Il 22 agosto 1449, Papa Nicolò V diede il permesso di costruire un convento francescano a Monteprandone, il paese natìo di Giacomo, dedicato alla beata Vergine Maria delle Grazie.

Alla morte di S.Giovanni da Capestrano, nel 1456, Giacomo fu mandato in Austria ed Ungheria come suo successore.   Nel 1460, gli fu offerto il vescovato a Milano, ma egli rifiutò, perchè preferiva continuare a predicare.

Nel 1462, come risultato di un sermone predicato a Brescia, egli stesso divenne vittima dell'Inquisizione.  Aveva dato una opinione teologica sul Prezioso Sangue di Cristo.

Egli aveva asserito che il Prezioso Sangue versato durante la Passione non era unito alla Divinità di Cristo nei tre giorni della Sua sepoltura.
Il caso era controverso, Giacomo si rifiutò di apparire dinanzi all'Inquisizione e, dopo vari problemi,  si appellò alla Santa Sede.  Venne imposto il silenzio sia agli inquisitori domenicani che a quelli francescani, e non fu mai presa alcuna decisione.

Giacomo morì a Napoli alle 7 di mattina del 28 novembre 1476, e fu sepolto nella chiesa dell'antico convento francescano di Santa Maria La Nova.
Fu beatificato nel 1624 da Papa Urbano VIII, canonizzato nel 1726 da Papa Benedetto XIII, e la sua ricorrenza è il 28 novembre.

Viene generalmente rappresentato come un francescano che mantiene un calice ed un velo.  Il suo simbolo è un calice da cui fuoriesce un serpente: un'allusione ad alcuni tentativi di avvelenamento da parte degli eretici oppure, meno probabilmente, alla controversia sul Prezioso Sangue di Cristo.